隨著2010版GMP實施，控制藥品質(zhì)量風(fēng)險至關(guān)重要。為安全保障注射劑純化水、注射用水工藝管線及其配料系統(tǒng)的質(zhì)量，必須淘汰以往的人工清洗和半自動清洗方式。本文詳細介紹了CIP系統(tǒng)的發(fā)展趨勢，CIP清洗系統(tǒng)工作原理、系統(tǒng)硬件和軟件設(shè)計及應(yīng)用，進行了CIP清洗效果對比，建立了自控系統(tǒng)技術(shù)要求與驗收標準。
CIP系統(tǒng)發(fā)展趨勢
為了大幅度減少人為差錯，降低生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量風(fēng)險，采用可靠的CIP清洗系統(tǒng)來減少/去除水系統(tǒng)或配料系統(tǒng)中的殘留的物質(zhì)，有效去除微生物繁殖需要的有機物，將設(shè)備中的微生物污染控制在一定水平，并達到GMP所需要的重現(xiàn)性和有效性。
針對注射劑配料系統(tǒng)而言，清洗方法可以分為3種形式：
手動清洗：如人工拆卸濾器、濾芯、軟管等，必須拆洗才能確保清洗效果；屬不穩(wěn)定處理方式，重現(xiàn)性和有效性不能得以保證。
半自動清洗：采用超聲波技術(shù)對過濾器及其他配件進行清洗；屬比較穩(wěn)定處理方式，重現(xiàn)性和有效性基本可以保證。
全自動清洗：利用自動化人機界面控制系統(tǒng)，把完善的手動清洗工藝轉(zhuǎn)化為自動程序，來完成配料罐體、輸送泵、濾器、管路清洗過程，并具有穩(wěn)定性、有效性、與重現(xiàn)性。
CIP清洗系統(tǒng)工作原理
按照預(yù)先設(shè)定的程序用輸送泵把清洗液輸送到被清洗的管道和設(shè)備中，再用自吸泵把清洗后的洗液吸回到清洗液儲罐。在清洗過程中，清洗液的濃度被稀釋，可通過清洗液補給裝置添加相應(yīng)的高濃度介質(zhì)，調(diào)節(jié)清洗液的濃度。
清洗液儲罐：采用不銹鋼制作，內(nèi)部圓角過渡，焊接而成，最高可達10立方米，設(shè)計符合ASME-BPE規(guī)范要求。
清洗管路及閥門：管路系統(tǒng)設(shè)計更多關(guān)注減少清洗死角；清洗劑管路系統(tǒng)選用衛(wèi)生多通路閥，閥門開啟由計算機自動控制，管路及閥門均可借助CIP進行獨立清洗，最大限度地減少了清洗死角。清洗管路可分為輸送管系統(tǒng)和回流系統(tǒng)，它們連接CIP清洗站和待清洗設(shè)備，組成清洗回路，管路的連接最好采用焊接。
過濾器：設(shè)備清洗后，清洗液中含有污染物等雜質(zhì)，應(yīng)經(jīng)過濾后，再回送到清洗液貯罐。過濾裝置通常安裝在接近清洗液貯罐的回液管路上。
輸送泵與自吸泵：采用離心泵，離心泵的流量、揚程及具體噸位由具體情況而定。
清洗噴頭：清洗噴頭安裝在被清洗的容器內(nèi)，在清洗階段，清洗液按工藝要求從噴頭的噴孔噴出，對容器進行沖洗。噴頭的形式有：
厚壁標準清洗球具有低能耗、低維護、低流速的特點，其清洗時花費的時間較長。
渦旋式清洗球具備目前清洗技術(shù)的最高水平，其不需要噴射器就可以直接進行噴射清洗?？蓪崿F(xiàn)180°及360°的低壓全罐噴射清洗[2]。應(yīng)用于食品、飲料、生物制品及制藥過程的CIP系統(tǒng)中，渦旋式清洗球的設(shè)計符合美國 cGMP及ASME-BPE相關(guān)要求。
激烈噴射式清洗器用于清洗頑固的污漬，因為有渦輪系統(tǒng)的驅(qū)動，可提供更高的流速及壓力，達到強力清洗的目的，有效杜絕過程中的混藥現(xiàn)象。
籠式結(jié)構(gòu)的激烈噴射清洗器是為保護噴射器不受損傷而設(shè)計的。
CIP 噴嘴具有可伸縮的設(shè)計特點。當(dāng)噴嘴不用時，噴嘴回縮到容器壁內(nèi)，使噴嘴與器壁平齊，減少對操作過程的干擾。CIP時，清洗液由泵入噴嘴，氣開控制器將噴嘴從回縮狀態(tài)推至CIP清洗位置，就位后，由液壓驅(qū)動噴嘴旋轉(zhuǎn)并對整個設(shè)備表面進行噴淋。操作液壓可從20-80 PSIG。當(dāng)CIP操作結(jié)束后，氣關(guān)式遠程位置調(diào)節(jié)器使噴嘴回縮到原來位置。噴嘴有適用于薄壁及厚壁容器的長型及一般型兩種結(jié)構(gòu)形式，并具有氣開和氣關(guān)兩種控制形式。該伸縮式噴嘴具有清洗前后無需安裝和移動，不影響過程操作，確保噴嘴始終處于適當(dāng)?shù)奈恢?，容易適應(yīng)PLC控制[3]，可用于絕緣和隔熱管道，耐CIP清洗液腐蝕，系統(tǒng)安裝可視化的噴嘴位置顯示器，確保清洗完全。
CIP系統(tǒng)具備的基本條件
CIP系統(tǒng)應(yīng)具備以下條件：
CIP清洗系統(tǒng)的定位設(shè)計是針對某一固定設(shè)備或系統(tǒng)而設(shè)計的。如：CIP清洗系統(tǒng)配置與小容量注射劑車間配料系統(tǒng)（一般容積在100L—500L之間）；
可根據(jù)客戶所提供的URS技術(shù)文件進行獨立設(shè)計；
輔助設(shè)備、制造材料、配件選型以及工藝、控制系統(tǒng)設(shè)計；
洗液名稱與洗液濃度、溫度、流速、時間以及清洗目的；
具有實時在線監(jiān)控系統(tǒng)，實時監(jiān)控CIP運行狀態(tài)并記錄其運行數(shù)據(jù)；
可重復(fù)實現(xiàn)對配料系統(tǒng)的清洗效果，并符合中國新版GMP標準。
CIP系統(tǒng)設(shè)計及應(yīng)用
設(shè)計完善的CIP系統(tǒng)常采用多個組合閥及系統(tǒng)優(yōu)化技術(shù)，確保部分設(shè)備處于CIP清洗中，不影響正在工作的設(shè)備或系統(tǒng)。
CIP罐數(shù)量可根據(jù)洗滌劑種類及用戶需求而定：可分為：單罐體、多罐體、可移動模式；每個罐的容積可根據(jù)清洗管線及罐來確定。
清洗液流速達3 m/s，流量可達120 m³/h，清洗液儲罐配備溫度傳感器和取樣閥，管路上裝有雙管板加熱裝置，以確保溫度的穩(wěn)定性。
CIP清洗系統(tǒng)中，具有獨立的加酸、加堿系統(tǒng)設(shè)計，通過在線檢測儀的電導(dǎo)率測定，自動控制流量泵來補充酸、堿量，及時調(diào)整堿罐、酸罐的清洗液濃度，并及時補充清洗過程中酸堿的消耗量，來穩(wěn)定容器或管線內(nèi)的清洗有效濃度。
配料系統(tǒng)的清洗由CIP清洗系統(tǒng)完成。CIP系統(tǒng)裝置主要包括清洗劑滅菌劑及潔凈水儲罐，附加輸送泵、自吸泵、管道和各種控制閥門及清洗噴頭等，CIP系統(tǒng)主要歸納以下重要因素：
CIP控制系統(tǒng)：決定系統(tǒng)的操作、穩(wěn)定、記錄與存儲等功能。
清洗設(shè)備：多設(shè)備、多功能的組合設(shè)計，是滿足清洗效果、重現(xiàn)性的關(guān)鍵。
清洗輸送及回流管線：管徑、長度、流量的設(shè)計及連接和工藝，取決與被清洗設(shè)備的工況。
控制范圍80～90℃，控制精度≤±1℃。
CIP操作系統(tǒng)控制
根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，CIP系統(tǒng)概念設(shè)計與清洗方案皆然不同，參考清洗過程需要進行制定操作與CIP/SIP工藝流程；在保證操作與驗證過程的重現(xiàn)性和有效性的基礎(chǔ)下，通過HCI輸入固定的操作模式來得到實現(xiàn)。
操作：輸入操作時間、產(chǎn)品批號、操作員名稱。
操作界面：工藝流程圖、手動—自動
初洗：沖洗容器內(nèi)或表面上的多數(shù)殘留物質(zhì)。
循環(huán)清洗：利用已配置并確認濃度的清洗液來去除系統(tǒng)內(nèi)的有機物、無機物、微生物及有害物質(zhì)。
終端清洗：采用注射用水來實現(xiàn)配料系統(tǒng)終端清洗，以確保配料系統(tǒng)內(nèi)的殘留物質(zhì)量，符合GMP要求，并不影響下一批次的產(chǎn)品質(zhì)量。
SIP滅菌：為防止CIP系統(tǒng)微生物的滋生，采取的在線滅菌技術(shù)。
監(jiān)控：歷史曲線、歷史數(shù)據(jù)、操作記錄、工藝流程等。
數(shù)據(jù)存儲：可對溫度、壓力、流量、電導(dǎo)率、PH值等監(jiān)控，并進行參數(shù)備份，來滿足自檢或GMP認證復(fù)查。
安全報警模式：設(shè)備操作錯誤或出現(xiàn)故障時，采用聲光提醒模式。
密碼保護：多級密碼管理，利于系統(tǒng)管理，避免差錯發(fā)生。
清洗劑的選擇
清洗劑應(yīng)具有不腐蝕設(shè)備、溶解殘留物、本身易清除等優(yōu)點；化學(xué)清洗劑可根據(jù)污垢的性質(zhì)、用量、水質(zhì)、機械材質(zhì)、清洗方法及成本等結(jié)合產(chǎn)品工藝條件選擇正確的清洗劑是非常重要的，常規(guī)清洗劑及其應(yīng)用范圍：
水是常規(guī)的清洗劑，水可溶解稀釋強極性的無機物、有機物。
酸性清洗劑主要以硝酸、磷酸、檸檬酸等為主體，酸性清洗劑可除去堿性洗劑不能除去的頑垢，如：無機酸、鈣鹽等。
堿性清洗劑主要以氫氧化鈉、碳酸氫鈉等為主體，堿性清洗劑對有機物有良好的溶解作用，在高溫下具有良好的乳化性能。
殺菌劑主要以高溫?zé)崴?、雙氧水、過氧乙酸等為主體，殺菌劑對微生物和細菌有殺滅效果。
CIP系統(tǒng)工藝流程
CIP系統(tǒng)基本工藝流程：初洗--循環(huán)加熱—循環(huán)沖洗--終端清洗--滅菌—保壓等工藝流程；實時監(jiān)控系統(tǒng)運行狀態(tài)、記錄并存儲數(shù)據(jù)，以及自檢、互鎖、報警功能，以防止清洗過程中對其他系統(tǒng)的污染。
CIP清洗效果對比
CIP清洗是利用水的溶解、沖刷踹流、熱交換、清洗劑和清洗劑的化學(xué)作用來清除罐體、設(shè)備、管線內(nèi)壁上的污染物質(zhì)。
CIP清洗具有以下優(yōu)點：
可固定清洗也可移動清洗；濕潤能力強，不腐蝕設(shè)備；對污染物的清洗效果好，對環(huán)境污染?。?/div>
易溶于水，耗水量少，降低運行成本，不易產(chǎn)生泡沫，與水中鹽的反應(yīng)盡可能的低。不對人體產(chǎn)生安全危害。
全密封設(shè)計，自動聲光報警及互鎖裝置，確保運行安全。
系統(tǒng)操作簡單、運行穩(wěn)定，降低微生物、微粒有效含量重現(xiàn)性好；多級密碼管理，風(fēng)機管理避免認為差錯的發(fā)生；符合新版GMP要求及相關(guān)行業(yè)檢驗標準。
影響清洗效果的主要因素：
清洗劑品種與濃度；電導(dǎo)率與PH值標準；清洗溫度偏差；清洗時間錯誤；清洗液流速不穩(wěn)定；內(nèi)表面污物的吸附力強；被清洗設(shè)備或管路內(nèi)表面粗糙度不符合要求。
SIP滅菌
根據(jù)中國藥典收錄的滅菌法，濕熱滅菌法是使用最廣泛有效的方法，也是目前針對物料系統(tǒng)滅菌最有效的方法。
1SIP濕熱滅菌法的要求：
飽和蒸汽的穿透性最強，飽和蒸汽溫度及壓力之間的關(guān)系是穩(wěn)定的，冷凝時放出的潛能傳給被滅菌物品，使之升溫并使被滅菌品所帶的微生物發(fā)生水合作用，從而加速了微生物死亡。
配料系統(tǒng)是承受內(nèi)部蒸汽壓力的容器，必須保證安全。
配料系統(tǒng)具有蒸汽夾套及隔熱層，可進行溫度控制。
配料系統(tǒng)應(yīng)在指定位置設(shè)置合適的蒸汽疏水器，保證腔體于管線中所有冷凝水順利排出。
配料系統(tǒng)應(yīng)在指定的位置設(shè)置溫度控制點和壓力控制點。
配料系統(tǒng)具有周期性時間定時、壓力穩(wěn)定裝置。
配料系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)用戶要求采取分段滅菌設(shè)計。
蒸汽滅菌的關(guān)鍵因素包括：
在蒸汽滅菌設(shè)計時，由于冷空氣會迫使被滅菌部分的溫度降低并阻止蒸汽穿透至所有被滅菌物體的表面，而使蒸汽到滅菌物品的熱交換效率的降低，在滅菌周期上常有重力置換、預(yù)真空過程、脈沖過程或排放等方法排出系統(tǒng)內(nèi)部冷空氣；蒸汽滅菌周期的設(shè)計與被滅物料系統(tǒng)容積、結(jié)構(gòu)、布局有關(guān)，直接影響冷空氣排出的效果，可選擇是否采用排空式、間歇脈動式還是流通式等方法來滿足要求，以及溫度與F0值的設(shè)定范圍。
CIP系統(tǒng)滅菌設(shè)計
系統(tǒng)中應(yīng)有合適的空氣及冷凝水排放口，在線滅菌可能的冷點處需設(shè)置溫度監(jiān)控探點，帶有SIP功能的CIP系統(tǒng)最關(guān)鍵的因素就是通過驗證；因此采用分段滅菌時，在每段設(shè)置有效地溫度監(jiān)控點來滿足滅菌驗證要求。
蒸汽滅菌驗證主要包括以下幾點：
滅菌方式；滅菌工藝參數(shù)和運行標準；滅菌程序的監(jiān)控方法；關(guān)鍵參數(shù)允許的變化范圍；自動及手動控制操作步驟；滅菌系統(tǒng)必須滿足重現(xiàn)性和有效性。
CIP系統(tǒng)的SIP功能設(shè)計
SIP滅菌應(yīng)考慮以下幾方面：
電氣控制應(yīng)用微電腦控制，能動態(tài)反映滅菌工作情況和流程。并有記錄儀和智能打印機，對溫度、壓力、F0值等滅菌參數(shù)都有數(shù)字式儀表和F0值監(jiān)控儀顯示。
滅菌過程中的3種控制方式：溫度時間控制、F0值控制、溫度時間控制和F0值控制雙重控制，一般F0≥8~12之間。且滅菌溫度、時間、F0值及壓力均在屏上顯示并隨時能打印的自動記錄，也可存盤。
控制上可輸入批號、操作編號、日期等；滅菌溫度可自動控制也可自由設(shè)定，例如：控制范圍80～127℃，控制精度≤±0.5℃；同時，可控制升溫和降溫以及恒溫，并可記錄曲線及各種參數(shù)。
各溫度控制點與溫度變送器各具有相對獨立性。
系統(tǒng)構(gòu)造上具有采集內(nèi)部壓力和溫度的測量口，控溫點、測溫點可根據(jù)需要設(shè)置不同地點；并預(yù)置有驗證接口。
對排空的自動控制由于滅菌周期設(shè)不同，其控制排空也不同，其中考慮到壓力控制等，可采取正壓排空或負壓脈動排空方式。
針對不同的用戶需求（URS），設(shè)計SIP系統(tǒng)DQ，提供DQ與PQ文件支持。
CIP系統(tǒng)硬件設(shè)計
CIP清洗液系統(tǒng)、酸堿補加系統(tǒng)可獨立或聯(lián)動操作；清洗罐或清水罐具有保溫功能，保證清洗液溫度均勻，其中所涉及到的設(shè)備、配件、管路及儀表等必須符合《2010版GMP》無菌生產(chǎn)的要求及認證標準。
硬件設(shè)計原則簡述：
具有精確的智能控制過程，可實現(xiàn)獨立的CIP清洗和SIP滅菌，每個系統(tǒng)單元不受工作環(huán)境影響和限制；均顯示在觸摸屏上并有動畫狀態(tài)顯示。
計量控制系統(tǒng)必須能滿足生產(chǎn)工藝標準要求。
罐體內(nèi)壁要求為衛(wèi)生級材料制造，內(nèi)表面粗糙度應(yīng)R＜0.5，中間添加保溫隔熱材料，外表面為裝飾板。
罐體外表面溫度應(yīng)有限定界限，不超過常溫10℃。
罐體上封頭、側(cè)面、下封頭均設(shè)有設(shè)備或各工藝接口。
清洗液接觸的設(shè)備罐體、輸液管線、控制閥門及監(jiān)測器采用衛(wèi)生級材料，連接符合3D標準。
CIP系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有的取樣閥，便于取樣和驗證。
在關(guān)鍵設(shè)備或最冷點設(shè)置溫度監(jiān)控點裝置。
配料系統(tǒng)的軟連接管選用衛(wèi)生級軟管；采用衛(wèi)生級四氟或特氟龍墊片。
管路應(yīng)有適當(dāng)?shù)膬A斜度，保證排盡管道內(nèi)流體介質(zhì)。
蒸汽管線等應(yīng)安裝穩(wěn)壓閥、泄壓閥和過濾裝置，避免損壞閥門或造成事故。
配料系統(tǒng)管線盡量減少連接點，適當(dāng)位置預(yù)留活接（阿西米標準），便于維修拆卸或清洗。
CIP系統(tǒng)的工藝要求
設(shè)計CIP系統(tǒng)工藝流程圖、組裝圖和電氣控制圖及操作說明，按照設(shè)計方案進行系統(tǒng)布局和組裝。
CIP系統(tǒng)生產(chǎn)運行，采用智能控制方式，控制系統(tǒng)為人機界面HMI的控制模式，可手動--自動來完成各項工藝及參數(shù)設(shè)置。
清洗設(shè)備或管路時沖洗的污水及時排除。
設(shè)計合適的清洗方案，來實現(xiàn)CIP全部過程的重現(xiàn)性與有效性。
SIP滅菌時應(yīng)采取合適的工藝控制手段，避免因高溫損壞其他部件。
公用工程與管線要求
電氣系統(tǒng)：應(yīng)滿足CIP系統(tǒng)對動力配電箱電量要求，須符合《通用用電設(shè)備配電設(shè)計規(guī)范(GB 50055-2011)》要求[4]。
工藝用水應(yīng)符合《2010版GMP》，應(yīng)說明所設(shè)計系統(tǒng)中工藝用水耗量及溫度要求。
蒸汽應(yīng)按生產(chǎn)工藝要求設(shè)計，應(yīng)說明所設(shè)計系統(tǒng)中蒸汽耗量及參數(shù)。
壓縮空氣使用的壓力范圍，應(yīng)說明所設(shè)計系統(tǒng)中用氣量耗量及參數(shù)。
排放點和冷凝水點接入地點應(yīng)分開設(shè)置。
酸洗鈍化技術(shù)
CIP系統(tǒng)應(yīng)用適當(dāng)?shù)南匆?、潔凈水循環(huán)清洗或直接清洗去除不溶性微粒。
所有不銹鋼管的焊接外表面應(yīng)進行鈍化處理, 并用冷水沖洗。
經(jīng)鈍化后的CIP系統(tǒng)應(yīng)潔凈保存，封好各進、出口。
各項施工方案、參數(shù)、記錄、檢驗報告應(yīng)存檔。
自控系統(tǒng)技術(shù)要求與驗收標準
CIP控制系統(tǒng)，PLC、MCC 柜置于系統(tǒng)框架邊緣，控制柜采用防護等級為IP55 的不銹鋼控制柜，具有防腐蝕密封與視窗。
所有自動化儀表過程接口符合《2010版GMP》URS和DQ、IQ標準要求。
潔凈室內(nèi)將使用帶蓋的不銹鋼電纜橋架和不銹鋼穿線管；所有控制柜的控制電壓均為：交流380V/50Hz/5線制、直流12V～24V、馬達啟動器控制為交流220 伏，所有穿線管直接進行有效的密封處理。應(yīng)符合《通用用電設(shè)備配電設(shè)計規(guī)范(GB 50055-2011)》。
布線整齊美觀，無衛(wèi)生死角，屏蔽電纜必須可靠接地。
儀表的信號電纜使用屏蔽電纜；動力電纜使用帶屏蔽層的動力電纜；為避免避免干擾儀表的信號，信號屏蔽電纜應(yīng)與與電機的動力電纜嚴格分開設(shè)計。
所有電纜必須標記與圖紙一致的電纜標牌；每根芯線必須標記與圖紙一致的線號。
接地將限于控制平臺、罐、控制柜之內(nèi)；將同類或同區(qū)域內(nèi)的設(shè)備控制系統(tǒng)安裝在一個控制柜內(nèi)，便于管理。
項目管理與質(zhì)量控制
設(shè)備供應(yīng)方需有同等設(shè)備設(shè)計資質(zhì)、制造資質(zhì)、經(jīng)營資質(zhì)，在投標時附資質(zhì)證書原件；有詳細的制造質(zhì)量控制方案、制度和措施；有詳細的進度計劃，確保按期交貨。
確保文明、安全施工，一切由于設(shè)備供應(yīng)方安全防范措施和管理缺陷引起的安全責(zé)任由設(shè)備供應(yīng)方全權(quán)負責(zé)。
所有傳感器和儀表有國內(nèi)有資質(zhì)單位的校驗報告。并提供校驗證書。
進口貨品應(yīng)提供報關(guān)單、合格證和原產(chǎn)地證等證明材料。
供應(yīng)方提供（DQ、IQ、OQ）文件、CIP操作維護手冊；供貨方提供計算機系統(tǒng)驗證技術(shù)和文件支持，協(xié)助安裝、調(diào)試和負責(zé)GMP認證。
CIP系統(tǒng)質(zhì)量保證期為1年，起始時間以雙方簽署的竣工驗收合格報告的時間為準。
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